1796年9月17日，美國首任總統華盛頓任期期滿時發表“告別演說”，進一步闡述了美國的對外政策思想。他強調：“我們對待外國的重大的行為準則是在擴張我們的商業關系的時候，盡量避免同他們發生政治上的牽連，我們迄今已經承擔的義務，應當忠實履行。讓我們到此為止。歐洲本身有一系列的重大利益，這些利益對于我們卻完全沒有或者只有很少的關系。因此，歐洲必然陷入經常發生的糾紛中，那些糾紛在實質上是同我們毫不相干的。因此，在他們的變化沉浮的政治中，假如我們人為地和歐洲的國家聯系在一起，使我們自己牽連到歐洲的日常變化著的政治中，即歐洲國家友好或敵對的日常的聯合或沖突中，那一定是不明智的。我國的地理位置遠離歐洲，這就促使我們也使我們能夠追求另一種途徑。”華盛頓的這一演說被視作美國孤立主義對外原則的綱領，被此后歷屆美國政府所遵循，直到1917年4月美國宣布參加第一次世界大戰時，這種孤立主義政策原則才算基本告一段落。

但美國的孤立主義對外政策從一開始就具有明顯的兩面性。其一，它所強調的只是回避與歐洲“發生政治上的牽連”，避免陷于歐洲國家間的糾紛中，而不限制美國向美洲其他地區或海外擴張。其二，它所限定的是“政治”牽連以及與歐洲國家的聯合或沖突，而不包括商業上的交往。美國在建國初期經濟力量較薄弱，正是在這一政策的指導和掩護下，它利用歐洲列強相互爭斗的矛盾和時機，動用一切手段大肆擴展疆土，迅速發展壯大起來。

從美國獨立到第一次世界大戰前100多年間，歐洲列強長期沉湎于競爭歐洲和世界霸權、搶奪全球殖民地的斗爭之中，相互勾心斗角，拉幫結伙，你爭我奪，矛盾重重，糾紛不斷，戰爭連綿。僅為反對和防止法國稱霸，歐洲搞了七次反法聯盟行動，前后互斗了12年之久。美國則依靠孤立主義政策，有效地擺脫歐洲國家間的糾葛，抓住歐洲無暇顧及美洲的有利時機，迅速地實現了疆域的擴張和經濟的崛起。美國獨立時只有東部13州，總面積94萬平方公里，人口約250萬。但通過搶奪、強占、購買等各種手段，到1867年已擴張為擁有937萬平方公里的大國。美國還抓住第二次工業革命之機，充分發揮“后來者”的優勢，迅速實現高水平的工業化。到1892年，美國已發展成為世界第一大工業國，工業產量約為歐洲各國總和的一半。美國迅速發展起來的原因很多，但孤立主義的對外原則無疑為其提供了機會和條件。

美國在發展自己的同時，并沒有放棄與歐洲國家的利益爭奪，最典型的例子就是1823年12月2日門羅總統提出的國情咨文。咨文中有關外交方面的主要內容為“反對歐洲國家再到美洲奪取殖民地”“不干涉”和“美洲體系”三大原則，稱作“門羅宣言”。就這樣，在拉美蓬勃興起反對歐洲殖民統治爭取民族獨立斗爭的時刻，美國以支持拉美國家獨立為旗幟，乘機排擠出歐洲列強，從而把美洲變為美國獨自的勢力范圍，使拉美成為其可靠“后院”。門羅主義成為美國孤立主義的另一基本原則。而隨著羽毛的豐滿，美國也越來越著力參與同歐洲列強爭奪世界利益的活動中。有時是打著冠冕堂皇的旗號，例如，美國在列強瓜分中國時是遲到者，便于1898年提出“門戶開放”政策，要求“利益均沾”。有時則是訴諸武力威脅，如與英、法爭奪巴拿馬運河開鑿權。而為了攫取西班牙手里的古巴和菲律賓等地，則赤裸裸地發動了美西戰爭。